第五琦因善于理財被任命為江淮租庸使，房琯進諫道：“從前楊國忠搜刮盤剝，使天下怨恨；如今陛下登基，尚未施行德政，便又寵信第五琦。這是一個楊國忠死了，另一個楊國忠又產生了，恐怕難以讓天下安心。”唐肅宗道：“我正緊急調集軍隊，沒有錢財軍隊就會潰散。你可以厭惡第五琦，但哪里去弄錢財呢？”房琯無言以對。

早年經歷

　　房琯年輕時非常好學，風儀沉穩，以家族的恩蔭成為弘文生。他生性淡泊，曾與呂向隱居在陸渾山（在今洛陽）十幾年，潛心讀書。

　　724年（開元十二年），唐玄宗欲封禪泰山，房琯撰寫一篇《封禪書》進獻皇帝。中書令張說非常欣賞他的才華，舉薦他為秘書省校書郎，后調任馮翊縣尉。不久，房琯辭官，參加“堪任縣令科”考試，被任命為盧氏縣令。他政績突出，深受百姓愛戴。

屢遭貶謫

　　734年（開元二十二年），房琯升任監察御史，因判案不當而獲罪，貶為睦州司戶，后歷任慈溪、宋城、濟源等縣縣令。他興辦對百姓有利益的事業，革除弊端，并修繕官舍，逐漸傳出能干的名聲。

　　742年（天寶元載），房琯擔任主客員外郎。744年（天寶三載），他又升任主客郎中。

　　746年（天寶五載），房琯升任給事中，賜爵漳南縣男。當時，唐玄宗改溫泉宮為華清宮，并在華清宮周圍建造百官官署，命房琯主持修繕事宜。不料尚未完工，房琯便因受李適之、韋堅等人的牽連，貶為宜春郡太守，后歷任瑯邪、鄴郡、扶風三郡太守。

擔任宰相

　　755年（天寶十四載），房琯被征回朝中，擔任左庶子，后改任憲部（即刑部）侍郎。

　　756年（天寶十五載），安史叛軍進逼長安，唐玄宗拋下百官逃往蜀地。房琯得知后，與張均、張垍兄弟連夜追趕。到達長安城南十數里的山寺時，張均兄弟因家眷還留在城中，不肯繼續前行，只有房琯獨自繼續追趕。七月，房琯在普安郡追上唐玄宗，當日便被任命為文部（即吏部）尚書、同中書門下平章事，成為宰相。到達成都后，又加銀青光祿大夫。

　　當時，太子李亨在靈武被群臣尊為皇帝，是為唐肅宗，并遣使入蜀，通報唐玄宗。唐玄宗遂退位為太上皇，命房琯與左相韋見素、門下侍郎崔渙前往靈武，正式冊封唐肅宗為皇帝。十月，房琯在順化郡拜見唐肅宗，陳述玄宗讓位之意，并提及當前形勢，言辭慷慨。唐肅宗認為房琯素有盛名，對他傾心相待。房琯也自負才華，以天下興復為己任，對行在政務進行決斷。

平叛兵敗

　　十月，房琯上表皇帝，請求親自率軍收復兩京。唐肅宗便任命他為持節、招討西京兼防御蒲潼兩關兵馬節度等使，讓他與郭子儀、李光弼等大將一同征討叛軍，并同意他自己選擇幕僚。房琯任命鄧景山、李揖、宋若思、賈至、魏少游、劉秩等人為幕僚，唐肅宗又命兵部尚書王思禮做他的副手。

　　房琯出兵后，將軍務全部委托給書生出身的李揖、劉秩，并道：“叛軍的曳落河騎兵雖強，但怎能敵得過我的謀士劉秩。”他將部隊分為三軍：楊希文率南軍，從宜壽進軍；劉悊率中軍，從武功進軍；李光進率北軍，從奉天進軍。房琯又以中軍、北軍為前鋒，于十月二十日抵達便橋。

　　二十一日，中軍、北軍在咸陽縣陳濤斜遇到叛軍。房琯本欲防守，等待時機，但因中使邢延恩催促，只得出戰。他采用春秋時期車戰之法，以牛車兩千乘進攻，命馬步軍護衛。叛軍順著風勢，揚塵縱火。唐軍大敗，人畜相雜，死傷多達四萬，僅有數千人逃出。

二十三日，房琯又率南軍與叛軍交戰，再次大敗，楊希文、劉悊投降叛軍。房琯只得逃回行在，向唐肅宗肉袒請罪。唐肅宗饒恕了他的罪責，仍像以前一樣待他，讓他招集散潰的士兵，再圖進取。

罷為散官

　　這時，北海太守賀蘭進明從河南赴行在，被任命為南海太守，代理御史大夫。賀蘭進明入宮謝恩，唐肅宗問道：“朕讓房琯授你為正職大夫，怎么成了代理呢？”賀蘭進明道：“房琯與臣有矛盾。”唐肅宗這才明白。賀蘭進明趁機進言道：“西晉任用王衍為宰相，崇尚浮華，以致中原淪喪。陛下中興社稷，應任用賢才。房琯生性虛浮，好說大話，不是宰相之才。而且房琯在成都輔佐太上皇時，讓諸王掌兵權，居重藩，卻把陛下安置在邊鄙之地，這是對陛下的不忠。他還安排自己的黨羽，掌握軍隊，這哪里是肯為陛下盡忠呢？”唐肅宗從此開始討厭房琯。

　　757年（至德二載），宰相崔圓到扶風拜見唐肅宗。房琯認為崔圓此時才來朝見，一定會被罷相，于是對他非常不禮貌。不料，崔圓通過賄賂權宦李輔國，頗受唐肅宗器重，并因此與房琯結怨。而房琯又經常稱病，不肯上朝，與劉秩、李揖、何忌等人談論佛道虛無之事，受到輿論的非議。

　　房琯還常聽門客董庭蘭彈琴，董庭蘭也借此而弄權謀利。后來，法司彈劾董庭蘭，房琯入朝自訴，被唐肅宗斥退。五月，唐肅宗任命諫議大夫張鎬為宰相，將房琯貶為太子少師，擔任散官。

晚年顛沛

　　十一月，房琯隨唐肅宗返回長安，加金紫光祿大夫，進封清河郡公。房琯被罷相后，常稱病不去上朝，卻在家中招納賓客，以致賓客盈門。同時，房琯的親黨在朝中大肆宣揚：“房琯文武全才，應受重用。”唐肅宗非常反感。758年（乾元元年）六月，唐肅宗歷數房琯罪責，將他貶為邠州刺史。

　　當時，邠州駐有軍隊，常由武將兼任刺史，法紀廢弛，州縣官舍都被當作軍營，官吏只得侵占民宅居住，以致人口稀少。房琯到任后，頒布法令，曉諭州縣，又整治館舍，讓僚吏恢復辦公。759年（乾元二年）六月，唐肅宗下詔褒獎房琯，征拜他為太子賓客。

　　當時，邠州駐有軍隊，常由武將兼任刺史，法紀廢弛，州縣官舍都被當作軍營，官吏只得侵占民宅居住，以致人口稀少。房琯到任后，頒布法令，曉諭州縣，又整治館舍，讓僚吏恢復辦公。759年（乾元二年）六月，唐肅宗下詔褒獎房琯，征拜他為太子賓客。

　　760年（上元元年），房琯改任禮部尚書，不久出任晉州刺史。八月，房琯又改任漢州刺史，并以重金聘娶漢州司馬李銳的甥女盧氏，將她嫁給自己失明的兒子房乘，輿論都對他加以鄙薄。

　　763年（廣德元年），房琯被拜為特進、刑部尚書，在赴京途中不幸患病，同年八月病逝于閬州（治今四川閬中），終年六十七歲。追贈太尉。